研究統括 中山 睿一
主任教授 岡 三喜男
われわれは、10年以上前から将来を展望し、「肺がんの腫瘍免疫」に関する研究を始めました。その結果、遂に肺がんで初めて免疫学的概論「がんの免疫監視機構」の恒常的な存在を証明しました。現時点で、肺がんの経時的な免疫モニタリングが可能ながん抗原は、われわれのがん精巣抗原XAGE1が唯一です。肺がんで最も頻度の高い肺腺がん患者さんからは、XAGE1特異的な血清抗体と細胞傷害性T細胞(CTL)クローンが高率に検出されます。
教室の基本姿勢は、診療を通して地域に貢献し、明日の医療を担う人材育成と医学の進歩に貢献することです。私自身、毎日ひとりで外来診療にあたり、医学生に臨床医学を教育しています。したがって、ここに記載する腫瘍免疫関連の研究以外、各種疾患に対応した研究も行っています。これら研究の基本は、臨床にしっかりと基盤を置いた独創的な臨床研究、とくにトランスレーショナル研究です。
全国の熱い若手臨床医の肺がん腫瘍免疫研究への参入を期待しています。
【肺腺がんに発現するがん抗原XAGE1の臨床的な網羅的解析】
肺がんは、日本を含めて世界のがん死の第1位にあります。とくに肺腺がんは、肺がんの組織型の中で最も頻度が高く、肺がん全体の約70%を占めています。世界的にみても、肺腺がんの占める比率は高くなっています。
しかし、世界を見渡しても、肺がんのがん抗原特異的な腫瘍免疫の詳細な解析は、我々の研究室のXAGE1関連研究の成果が最初で唯一です。その最大の理由は、「肺がん特異的ながん抗原」が同定されていなかったからです。われわれの「がん精巣抗原XAGE1」は、肺腺がんに高率に発現し、強い免疫原性を有しているため、とくに肺がんの免疫学的解析のバイオマーカーや治療の標的として極めて有用です(下図)。当然、肺腺がん患者からXAGE1特異的な血清抗体とCTLクローンが、高い効率で検出または誘導が可能です。
【プロジェクト】
①肺腺がんにおけるXAGE1発現と免疫応答と予後の解析
②XAGE1に対する免疫応答の多様性の解析
③XAGE1ペプチドの免疫原性に関する特許開発
④XAGE1ペプチドワクチンの臨床特許開発(2016年内の臨床試験を計画中)
⑤XAGE1ペプチドワクチンと免疫チェックポイント阻害薬の複合免疫療法
- Ohue Y, Eikawa S, Okazaki N, Mizote Y, Isobe M, Uenaka A, Fukuda M, Old LJ, Oka M, Nakayama E. Spontaneous antibody, and CD4 and CD8 T-cell responses against XAGE-1b (GAGED2a) in non-small cell lung cancer patients. Int J Cancer 131(5):E649-658, 2012
- Ohue Y, Kurose K, Mizote Y, Matsumoto H, Nishio Y, Isobe M, Fukuda M, Uenaka A, Oka M, Nakayama E. Prolongation of overall survival in advanced lung adenocarcinoma patients with the XAGE1 (GAGED2a) antibody. Clin Cancer Res 20(19):5052-5063, 2014 Selected in the "Highlight" section (Oct 1, 2014)
- Pandey JP, Namboodiri AM, Ohue Y, Oka M, Nakayama E. Genetic variants of immunoglobulin g and k chains influence humoral immunity to the cancer-testis antigen XAGE-1b (GAGED2a) in patients with non-small cell lung cancer. Clin Exp Immunol 176(1):78-83, 2014
- Ohue Y, Kurose K, Isobe M, Nishio Y, Tanaka T, Doki Y, Hori T, Fukuoka J, Oka M, Nakayama E. Survival prediction using immune parameters PD-L1, galectin-9 and XAGE1 (GAGED2a) expressed in the tumor cells, and tumor infiltrating T-cells, in lung adenocarcinoma patients. 2016 (submitted)
- 岡 三喜男、大植祥弘、黒瀬浩史、中山睿一:がん精巣抗原に対する免疫応答とその臨床的意義. BIO Clinica 30(30):31-35,2015
【肺がんの末梢および免疫微小環境の網羅的な免疫学的解析】
免疫は、基本的に正(アクセル)と負(ブレーキ)の調節をしながら、生体から抗原(がん細胞)を排除している。現在、話題の免疫チェックポイント阻害薬に代表される抗体療法は、腫瘍局所における免疫調節(immune modulation)を意図したものと言えます。したがって、腫瘍局所の炎症、つまり免疫微小環境の解析は治療効果や治療戦略の予測と立案には必須と考えられる。その解析対象は、細胞、サイトカイン、調節分子など多岐にわたります(下図)。
【プロジェクト】
①肺がん局所における制御性T細胞の役割
②抗CCR4抗体による制御性T細胞の除去と末梢免疫細胞の多機能動態解析
③肺がんにおける抗PD-1抗体と抗CCR4抗体併用による術前免疫療法
④抗PD-1抗体療法に伴う免疫微小環境の動態解析
⑤免疫微小環境におけるXAGE1および免疫チェックポイント分子の発現と予後予測
- Kurose K, Ohue Y, Sato E, Yamauchi A, Eikawa S, Isobe M, Nishio Y, Uenaka A, Oka M, Nakayama E. Increase of activated Treg in TIL in lung cancer and in vitro depletion of Treg by ADCC using an anti-human CCR4 mAb (KM2760). J Thorac Oncol 10(1):74-83, 2015
- Kurose K, Ohue Y, Wada H, Iida S, Ishida T, Kojima T, Doi T, Suzuki S, Isobe M, Funakoshi T, Kakimi K, Nishikawa H, Udono H, Oka M, Ueda R, Nakayama E. Phase Ia study of FoxP3+ CD4 Treg depletion by infusion of a humanized anti-CCR4 antibody, KW-0761, in cancer patients. Clin Cancer Res 21(19):4327-4336, 2015
Press Release by AACR, Am Asso for Cancer Res (Oct 1, 2015)
http://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=766#.Vg0u19RKOK0 - Ohue Y, Kurose K, Isobe M, Nishio Y, Tanaka T, Doki Y, Hori T, Fukuoka J, Oka M, Nakayama E. Survival prediction using immune parameters PD-L1, galectin-9 and XAGE1 (GAGED2a) expressed in the tumor cells, and tumor infiltrating T-cells, in lung adenocarcinoma patients. 2016 (submitted)
- 黒瀬浩史、岡 三喜男、中山睿一:抗CCR4抗体の制御性T細胞への影響と臨床応用への可能性. 最新医学70(3):69-74, 2015
【免疫チェックポイント阻害薬の効果予測バイオマーカーの探索】
現在、世界的に最も競争的な研究課題です。話題の免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-1抗体は、現在、悪性黒色腫と非小細胞肺癌の治療薬として承認され、今後も多くのがん種に適応拡大される。最大の社会的問題は、この治療が極めて高額であり財政を圧迫する事が避けられない。そのためには、これらの抗体医薬の効果または増悪を効率的に予測するバイオマーカーの探索が必須です。
【プロジェクト】
①免疫チェックポイント阻害薬:抗PD-1抗体の効果予測因子の検証(進行中)
②免疫チェックポイント阻害薬投与における免疫多機能性の動態解析
- Kurose K, Ohue Y, Wada H, Iida S, Ishida T, Kojima T, Doi T, Suzuki S, Isobe M, Funakoshi T, Kakimi K, Nishikawa H, Udono H, Oka M, Ueda R, Nakayama E. Phase Ia study of FoxP3+ CD4 Treg depletion by infusion of a humanized anti-CCR4 antibody, KW-0761, in cancer patients. Clin Cancer Res 21(19):4327-4336, 2015
Press Release by AACR, Am Asso for Cancer Res (Oct 1, 2015) - Ohue Y, Kurose K, Isobe M, Nishio Y, Tanaka T, Doki Y, Hori T, Fukuoka J, Oka M, Nakayama E. Survival prediction using immune parameters PD-L1, galectin-9 and XAGE1 (GAGED2a) expressed in the tumor cells, and tumor infiltrating T-cells, in lung adenocarcinoma patients. 2016 (submitted)
【免疫チェックポイント阻害薬を併用した複合的がん免疫療法の開発】
現在、免疫チェックポイント阻害薬と他の治療法との併用試験が、世界中で活発に展開されている。併用療法として、①抗がん薬や放射線、②免疫抗体薬(アゴニスト、他の抑制薬)、③がんワクチン、④細胞療法などがあります。
実際、われわれが取り組んでいるのは、前述の抗CCR4抗体との併用試験です。さらに、これまで実績のあるがん精巣抗原NY-ESO-1ペプチドワクチンの経験から(下図)、肺腺がんに高率に発現するXAGE1ペプチドワクチンの併用試験を計画しています。
【プロジェクト】
①抗PD-1抗体と抗CCR4抗体併用による術前免疫療法(現在、進行中)
②肺腺がんにXAGE1ペプチドワクチンと併用した複合免疫療法(計画中)
- Mizote, Y, Uenaka A, Isobe M, Wada H, Kakimi K, Saika T, Kita S, Koide Y, Oka M, Nakayama E. Production of NY-ESO-1 peptide/DRB1*08:03 tetramers and their use for ex vivo detection of CD4 T-cell responses in the vaccinated cancer patients. Vaccine 32(8):957-964, 2014
- Wada H, Isobe M, Kakimi K, Mizote Y, Eikawa S, Sato E, Takigawa N, Kiura K, Tsuji K, Iwatsuki K, Yamasaki M, Miyata H, Matsushita H, Udono H, Seto Y, Yamada K, Nishikawa H, Pan L, Venhaus R, Doki Y, Oka M, Nakayama E. Vaccination with NY-ESO-1 overlapping peptides mixed with Picibanil OK-432 and Montanide ISA-51 in patients with cancers expressing NY-ESO-1 antigen. J Immunother 37(2):84-92, 2014
- Kakimi K, Isobe M, Uenaka A, Wada H, Sato E, Doki Y, Nakajima J, Seto Y, Yamatsuji T, Naomoto Y, Shiraishi K, Takigawa N, Kiura K, Tsuji K, Iwatsuki K, Oka M, Pan L, Hoffman EW, Old LJ, Nakayama E. A phase I study of vaccination with NY-ESO-1f peptide mixed with Picibanil OK-432 and Montanide ISA-51 in patients with cancers expressing NY-ESO-1 antigen. Int J Cancer 129(12):2836-2846, 2011
文責:主任教授 岡 三喜男
(2016.3.15)
(2016.3.15)